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venerdì 21 giugno 2019

Patologia serotoninergica e carico di malattia nella fase premotoria e motoria del parkinsonismo della a-sinucleina A53T: uno studio trasversale

A causa della mutazione genica altamente penetrante e delle caratteristiche cliniche compatibili con il morbo di Parkinson idiopatico, i portatori della mutazione autosomica dominante Ala53Thr (A53T; 209G → A) nel gene α-sinucleina ( SNCA ) sono una popolazione ideale per studiare la fase del premotore e evoluzione della patologia di Parkinson. Dati i noti cambiamenti neurochimici nel sistema serotoninergico e la loro associazione con i sintomi della malattia di Parkinson, abbiamo ipotizzato che i portatori della mutazione A53T SNCA potrebbero mostrare anomalie nel sistema di neurotrasmettitore serotoninergico prima della diagnosi del morbo di Parkinson e che questa patologia potrebbe essere associata a misure del carico di Parkinson.

metodi

In questo studio trasversale, abbiamo reclutato portatori della mutazione SNCA A53T dalle cliniche specializzate in Disturbi del movimento di Atene, Grecia e Salerno, in Italia, e una coorte di controlli sani senza storia personale o familiare di disordini neurologici o psichiatrici da Londra, Regno Unito (reclutati tramite pubblicità pubblica) che avevano raggiunto l'età con la SNCAA53Tvettori. Abbiamo anche reclutato una coorte di pazienti con malattia di Parkinson idiopatica (coorte 1) dalle cliniche dei Disordini del movimento a Londra, Regno Unito, e recuperato i dati su una seconda coorte di tali pazienti (coorte 2; n = 40) che erano stati scansionati con uno scanner diverso . Per determinare lo stato della malattia di Parkinson dei portatori di A53T è stata utilizzata la registrazione continua di 7 giorni della funzione motoria. Per valutare se fossero presenti anomalie serotoninergiche, abbiamo utilizzato il legame non sostituibile 11 C] DASB PET per quantificare la densità del trasportatore della serotonina. Abbiamo costruito mappe topografiche del cervello che riflettono gli stadi 1-6 di Braak e li abbiamo usati come mappe di semi per calcolare il potenziale di legame non sfalsabile 11 C] DASB nella nostra coorte di A53T SNCAvettori. Inoltre, tutti i partecipanti sono stati sottoposti a una serie di valutazioni cliniche per determinare i sintomi motori e non motori e lo stato cognitivo e l' emissione di un singolo fotone (SPECT) 123 I] FP-CIT per valutare il legame del trasportatore della dopamina striatale e la RM per le analisi volumetriche valutare se la patologia è associata a misure del carico di malattia di Parkinson.

I risultati

Tra il 1 settembre 2016 e il 30 settembre 2018, abbiamo reclutato 14 operatori SNCA A53T , 25 controlli sani e 25 pazienti con malattia di Parkinson idiopatica. Sette (50%) di 14 portatori di A53T SCNA hanno confermato di avere sintomi motori e hanno confermato di avere il morbo di Parkinson, e l'assenza di sintomi motori è stata confermata in sette (50%) portatori di A53T SCNA (cioè premotore), nei quali [ 123 I] FP-CIT SPECT ha confermato l'assenza di deficit dopaminergici striatali. Rispetto ai controlli sani, premotoria A53T SNCA vettori hanno mostrato la perdita di [ 11C] DASB potenziale di legame non spostabile nei nuclei ventrale (p <0 · 0001) e dorsale (p = 0 · 0002), caudato (p = 0 · 00015), putamen (p = 0 · 036), talamo ( p = 0 · 00074), ipotalamo (p <0 · 0001), amigdala (p = 0 · 0041) e tronco cerebrale (p = 0 · 046); e nei portatori SNCA A53T con morbo di Parkinson questa perdita è stata estesa all'ippocampo (p = 0 · 0051), anteriore (p = 0 · 022) e cingolato posteriore (p = 0 · 036), insula (p = 0 · 0051) , frontale (p = 0 · 0016), parietale (p = 0 · 019), temporale (p <0 · 0001) e occipitale (p = 0 · 0053) corticali. portatori di A53T SNCA con morbo di Parkinson hanno mostrato una perdita del rapporto di legame striatale [ 123 I] FP-CIT rispetto ai controlli sani (p <0 · 0001). vettori di Premotor A53T SNCApresentavano una perdita di [ 11C] DASB potenziale di legame non spostabile nelle aree del cervello corrispondenti agli stadi di Braak 1-3, mentre il potenziale di legame non spostabile 11 C] DASB è stato ampiamente preservato in aree corrispondenti agli stadi di Braak 4-6. Fatta eccezione per un partecipante che è stato diagnosticato il morbo di Parkinson, l'anno scorso, tutti i A53T SNCAvettori con malattia di Parkinson avevano diminuzioni di [ 11 C] DASB non spostabile potenziale obbligatorio in aree cerebrali corrispondenti a Braak fasi 1-6. Diminuzioni del potenziale di legame non reversibile 11 C] DASB nel tronco cerebrale sono state associate ad un aumento dei punteggi totali della scala di valutazione del punteggio di Disordine del Disturbo del Parkinson in tutti i portatori SNCA di A53T r-0 · 66, 95% CI -0 · 88 a -0 · 20; p = 0 · 0099), coorte di malattia di Parkinson idiopatica 1 ( r -0 · 66, -0 · 84 a -0 · 36; p = 0 · 00031) e coorte di malattia di Parkinson idiopatica 2 ( r -0 · 71, - Da 0 · 84 a -0 · 52; p <0 · 0001).

Interpretazione

La presenza di patologia serotoninergica nei portatori di A53T SNCA premotoria ha preceduto lo sviluppo della patologia dopaminergica e dei sintomi motori ed è stata associata al carico di malattia, evidenziando il potenziale ruolo precoce della patologia serotoninergica nella progressione della malattia di Parkinson. I nostri risultati dimostrano che l'imaging molecolare dei trasportatori di serotonina potrebbe essere utilizzato per visualizzare in vivo la patologia premotoria della malattia di Parkinson. Il lavoro futuro potrebbe stabilire se l'imaging del trasportatore della serotonina è adatto come strumento aggiuntivo per lo screening e il monitoraggio della progressione per le persone a rischio o per i pazienti con malattia di Parkinson a complemento dell'imaging dopaminergico o come marker del carico di Parkinson negli studi clinici.

finanziamento

Lily Safra Hope Foundation e National Institute for Health Research (NIHR) Centro di ricerca biomedica al King's College di Londra.
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